"¿Qué es la diferencia?" significa que quieres saber qué significa "la diferencia". "¿Cuál es la diferencia?" significa que ya sabes qué significa 'diferencia', y sólo quieres saber en qué son distintas dos o más cosas. No confundir con inglés, donde es válido decir frases que, traducidas literalmente, significan "Qué es la diferencia?" "Qué es la hora?" "Qué es tu problema?", que en castellano no tienen mucho sentido. Salu2!

NO es una respuesta muy academica. pero de pronto te haces a la idea. Yo digo que cuando uno pregunta ¿Qué es ...? es porque no tiene ni idea de ese "algo" (indaga el significado) , en cambio con ¿cuál es ...? se tienen pistas de "eso". Por ejemplo ¿qué es lo que llevas puesto (vestir)? no tiene idea de las prendas de vestir que lleva la otra persona, en cambio ¿cuál es la chaqueta que llevas puesta?, quien pregunta sabe que la otra persona tiene una chaqueta (entre un grupo de otras que tiene), y quiere saber algo más detallado al respecto. (color, marca y esas cosas). Decir ¿qué es diferencia? es indagar sobre el significado de esa palabra, ¿cuál es la diferencia? se sabe que pueden existir diferencias y se quiere saber algo más detallado sobre ellas.

Hola Elena, no tengo una respuesta técnica para tu pregunta :( A veces me pregunto por qué en inglés no se usa "Which is the difference?" si no que"What is the difference?" y supongo que tampoco hay una explicación, simplemente es así.